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MDR1

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MDR1 – il gene della resistenza multipla ai farmaci e la sua mutazione


Generalità:

I geni i sono pezzi del DNA che contengono tutte le informazioni necessarie per la produzione delle proteine e conseguentemente di tutte le cellule che compongono l’organismo.
(vedi fig.1)
I geni che si riferiscono al medesimo carattere e sono presenti nel medesimo posto su ambedue i cromosomi formanti una coppia si chiamano alleli e possono essere identici oppure presentare delle differenze.




Il gene MDR1 serve per la produzione della P-glicoproteina che, legandosi a determinate sostanze, le elimina stesse dalle cellule, in particolare a livello del sistema nervoso centraleAttualmente si conoscono più di 20 principi farmacologicamente attivi in grado di legarsi a questa proteina, tra cui molti chemioterapici antitumorali e anche altri tipi di farmaci.
Quando il gene MDR1 subisce una mutazione, la “proteina trasportatrice” non è più in grado di svolgere correttamente la sua funzione e ne consegue un accumulo di queste sostanze nelle cellule del sistema nervoso centrale con conseguente effetto neurotossico.
I cani affetti possono presentare 
1) la mutazione di entrambi gli alleli del gene MDR1 (soggetti omozigoti per il gene mutato): in questo caso hanno una maggiore sensibilità a determinati farmaci che si manifesterà con reazioni neurotossiche gravi e talvolta mortali;  oppure  
2) la mutazione di un solo allele (soggetti eterozigoti per il gene mutato): in seguito alla somministrazione dei farmaci incriminati questi cani avranno sintomi più lievi.
Inoltre i cani con mutazione di entrambi gli alleli trasmetteranno il difetto a tutta la prole, mentre per quelli con la mutazione di un solo allele il rischio di trasmetterlo ai propri cuccioli si riduce al 50%.
I sintomi della neurotossicià sono ipersalivazione, atassia locomotoria, difficoltà respiratorie, cecità, fino ad arrivare a coma e morte. 

I farmaci imputati:

I farmaci per i quali è stata documentata la maggiore tossicità nei cani con la mutazione MDR1 sono i seguenti:

 Ivermectina
 Selamectina
 Milbemicina
 Moxidectina
Farmaci antiparassitari che alle dosi consigliate per la prevenzione della filariosi cardiopolmonare questi farmaci sono considerati sicuri anche negli eterozigoti, mentre a dosaggi superior,i consigliati per le altre parassitosi, risultano neurotossici negli omozigoti e potenzialmente tossici nei soggetti eterozigoti.
 Emodepside
Un farmaco vermifugo che ha provocato tossicità neurologica nei cani con la mutazione MDR1.
 Eritromicina
E' un antibiotico che può causare segni neurologici nei cani con la mutazione MDR1: un cane omozigote collie ha mostrato segni di tossicità neurologica dopo aver ricevuto eritromicina. Dopo la sospensione del farmaco i segni neurologici sono scomparsi.
 Loperamide
Antidiarroico che induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1.
 Acepromazina
 Butorfanolo
Sedativi che nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 tendono ad indurre un effetto maggiore e prolungato. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e del 30 - 50% negli omozigoti.
 Vincristina
 Vinblastina
 Doxorubicina 

Chermioterapici antitumorali per i quali si raccomanda di ridurre la dose  del  25% negli eterozigoti e del 50% negli omozigoti.

I farmaci che si legano alla P-glicoproteina, ma che sembrano essere ben tollerati dai cani con la mutazione MDR1:

 Doxiciclina
 farmaco antibattericoPur essendo farmaci veicolati dalla proteina codificata dal gene MDR1 non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si  raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.
 Ciclosporina
 farmaco immunosoppressore
 Digossina 
 farmaco cardioattivo

Infine ci sono dei farmaci per i quali si suppone che possano legarsi alla P-glicoproteina in quanto ciò avviene nell’uomo, ma che sembrano comunque essere sicuri per i cani con la mutazione MDR1:

 Morfina, 
 Buprenorfina
 Fentanil

Analgesici oppioidi; Gli studi fino ad ora effettuati non sono in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.
 Domperidone
 Etoposide
 Mitoxandrone
 Paclitaxel
 Rifampin

Sono farmaci che ricadono in questa categoria e per i quali è raccomandato cautela nel loro utilizzo.


Le razze più colpite sono i Collie e loro derivati, compresi i meticci. Qui di seguito un elenco non esaustivo; si fa presente che le percentuali riportate variano a seconda dell'area geografica nella quale è stato effettuato lo studio.

Collie 70-75%


Australian Shepherd  50%



Whippet a pelo lungo  65%


Pastore Tedesco 10%


Shetland Sheepdog 15%


Borzoi Americano 30%


English Sheepherd 15%


Border Collie < 5%


Meticci 5%
incroci con razze da pastore 10%


Diagnosi:

Per sapere se il proprio cane è affetto dalla mutazione del gene MDR1 è sufficiente fare un esame del sangue, una sola volta nella sua vita! Una spesa che vale proprio la pena di fare, soprattutto per i Collie e tutte le razze derivate, considerando la frequenza con la quale vengono routinariamente adoperati alcuni dei farmaci che per un cane affetto possono risultare pericolosi e perfino mortali.

Il vostro veterinario di fiducia si occuperà del prelievo e della spedizione del campione ad un laboratorio di genetica, chiedete l'esame alla prossima visita!
 
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