MDR1 – il gene della resistenza multipla ai farmaci e la sua mutazione
Generalità:
I geni i sono pezzi del DNA che contengono tutte le informazioni necessarie per la produzione delle proteine e conseguentemente di tutte le cellule che compongono l’organismo.
(vedi fig.1)
I geni che si riferiscono al medesimo carattere e sono presenti nel medesimo posto su ambedue i cromosomi formanti una coppia si chiamano alleli e possono essere identici oppure presentare delle differenze.
Il gene MDR1 serve per la produzione della P-glicoproteina che, legandosi a determinate sostanze, le elimina stesse dalle cellule, in particolare a livello del sistema nervoso centrale. Attualmente si conoscono più di 20 principi farmacologicamente attivi in grado di legarsi a questa proteina, tra cui molti chemioterapici antitumorali e anche altri tipi di farmaci.
Quando il gene MDR1 subisce una mutazione, la “proteina trasportatrice” non è più in grado di svolgere correttamente la sua funzione e ne consegue un accumulo di queste sostanze nelle cellule del sistema nervoso centrale con conseguente effetto neurotossico.
I cani affetti possono presentare
1) la mutazione di entrambi gli alleli del gene MDR1 (soggetti omozigoti per il gene mutato): in questo caso hanno una maggiore sensibilità a determinati farmaci che si manifesterà con reazioni neurotossiche gravi e talvolta mortali; oppure
2) la mutazione di un solo allele (soggetti eterozigoti per il gene mutato): in seguito alla somministrazione dei farmaci incriminati questi cani avranno sintomi più lievi.
Inoltre i cani con mutazione di entrambi gli alleli trasmetteranno il difetto a tutta la prole, mentre per quelli con la mutazione di un solo allele il rischio di trasmetterlo ai propri cuccioli si riduce al 50%.
I sintomi della neurotossicià sono ipersalivazione, atassia locomotoria, difficoltà respiratorie, cecità, fino ad arrivare a coma e morte.
I farmaci imputati:
I farmaci per i quali è stata documentata la maggiore tossicità nei cani con la mutazione MDR1 sono i seguenti:
Ivermectina Selamectina Milbemicina Moxidectina | Farmaci antiparassitari che alle dosi consigliate per la prevenzione della filariosi cardiopolmonare questi farmaci sono considerati sicuri anche negli eterozigoti, mentre a dosaggi superior,i consigliati per le altre parassitosi, risultano neurotossici negli omozigoti e potenzialmente tossici nei soggetti eterozigoti. |
| Emodepside | Un farmaco vermifugo che ha provocato tossicità neurologica nei cani con la mutazione MDR1. |
| Eritromicina | E' un antibiotico che può causare segni neurologici nei cani con la mutazione MDR1: un cane omozigote collie ha mostrato segni di tossicità neurologica dopo aver ricevuto eritromicina. Dopo la sospensione del farmaco i segni neurologici sono scomparsi. |
| Loperamide | Antidiarroico che induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1. |
| Acepromazina Butorfanolo | Sedativi che nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 tendono ad indurre un effetto maggiore e prolungato. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e del 30 - 50% negli omozigoti. |
| Vincristina Vinblastina Doxorubicina | Chermioterapici antitumorali per i quali si raccomanda di ridurre la dose del 25% negli eterozigoti e del 50% negli omozigoti. |
Doxiciclina | farmaco antibatterico | Pur essendo farmaci veicolati dalla proteina codificata dal gene MDR1 non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione. |
| Ciclosporina | farmaco immunosoppressore | |
| Digossina | farmaco cardioattivo |
Infine ci sono dei farmaci per i quali si suppone che possano legarsi alla P-glicoproteina in quanto ciò avviene nell’uomo, ma che sembrano comunque essere sicuri per i cani con la mutazione MDR1:
| Morfina, Buprenorfina Fentanil | Analgesici oppioidi; Gli studi fino ad ora effettuati non sono in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1. |
| Domperidone Etoposide Mitoxandrone Paclitaxel Rifampin | Sono farmaci che ricadono in questa categoria e per i quali è raccomandato cautela nel loro utilizzo. |
Collie 70-75%  | Australian Shepherd 50%  | Whippet a pelo lungo 65% |
Pastore Tedesco 10%  | Shetland Sheepdog 15% | Borzoi Americano 30% |
English Sheepherd 15% | Border Collie < 5% | Meticci 5% incroci con razze da pastore 10%  |
Per sapere se il proprio cane è affetto dalla mutazione del gene MDR1 è sufficiente fare un esame del sangue, una sola volta nella sua vita! Una spesa che vale proprio la pena di fare, soprattutto per i Collie e tutte le razze derivate, considerando la frequenza con la quale vengono routinariamente adoperati alcuni dei farmaci che per un cane affetto possono risultare pericolosi e perfino mortali.
Il vostro veterinario di fiducia si occuperà del prelievo e della spedizione del campione ad un laboratorio di genetica, chiedete l'esame alla prossima visita!
